Mojo'nun profesörü itmesi sonucu kızları yaratmak için oluşturduğu karışımın içine Kimyasal X'in dökmesi ve bunun sonucunda oluşan üç süper güçlü kız çocuğunun gerek kendi aralarında, gerek profesörle, gerek okulda gelişen diyalog ve ilişkileri ile, gerekse de suçlularla ya da canavarlarla olan savaşları ve diyalogları komik, ders verici ve iyi davranışları öğütleyen, hatta bazı bölümlerinde tarih ve matematiği özendiren şekilde yansıtır. Powerpuff Girls'in diğer insanlardan farkları kocaman gözleri, kocaman kafaları, küçük vücutları, kaşlarının olmaması, burunlarının olmaması ve parmaklarının olmamasıdır.